Семейство альдегиддегидрогеназ 3, представитель A1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

АЛДГ3А1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыALDH3A1 , ALDH3, ALDHIII, член семейства альдегиддегидрогеназы 3 A1, Семейство альдегиддегидрогеназы 3, член A1
Внешние идентификаторыОМИМ : 100660; МГИ : 1353451; гомологен : 20175; Генные карты : ALDH3A1; OMA :ALDH3A1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

218

11670

Ансамбль

ENSG00000108602

ENSMUSG00000019102

UniProt

Р30838

Р47739

РефСек (мРНК)

NM_000691
NM_001135167
NM_001135168
NM_001330150

НМ_001112725
НМ_007436
НМ_001331112

RefSeq (белок)

NP_000682
NP_001128639
NP_001128640
NP_001317079

НП_001106196
НП_001318041
НП_031462

Местоположение (UCSC)Хр 17: 19.74 – 19.75 МбХр 11: 61,1 – 61,11 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Альдегиддегидрогеназа, димерная НАДФ-предпочитающая фермент , который у человека кодируется геном ALDH3A1 . [ 5] [6] [7]

Альдегиддегидрогеназы окисляют различные альдегиды до соответствующих кислот. Они участвуют в детоксикации ацетальдегида, полученного из алкоголя, и в метаболизме кортикостероидов , биогенных аминов, нейротрансмиттеров и перекисном окислении липидов. Фермент, кодируемый этим геном, образует цитоплазматический гомодимер, который преимущественно окисляет ароматические альдегидные субстраты. Ген расположен в области синдрома Смита-Магениса на хромосоме 17. [7]

Экспрессия ALDH3A1 особенно высока в роговице млекопитающих, составляя от 5 до 50% растворимого белка, но практически отсутствует в роговице других позвоночных. [8]

Структура и механизм

ALDH3A1 связан с NAD+

ALDH3A1 представляет собой гомодимер, состоящий из альфа-спиралей (43,8%), бета-слоев (4,2%), поворотов p-петли (28,2%) и случайных спиралей (23,8%). [9] Каталитический остаток –Cys244 – расположен на активном сайте, который содержит складку Россмана , которая связывает кофактор фермента, NAD(P)+. [10]

Каталитический механизм ALDH3A1 отражает механизм других ферментов семейства альдегиддегидрогеназ. Атом серы Cys244 атакует карбонил альдегидного субстрата в нуклеофильной атаке, которая высвобождает гидрид-ион. Гидрид-ион принимается NAD(P)+, связанным с складкой Россмана. Уникальные взаимодействия между кофактором и складкой Россмана облегчают изомеризацию фермента, который высвобождает кофактор, сохраняя при этом целостность активного центра. [11] Молекула воды попадает в активный центр и затем активируется остатком глутамата. Затем активированная вода атакует тиоэфирный комплекс фермент-субстрат в нуклеофильной реакции, которая регенерирует свободный фермент и высвобождает соответствующую карбоновую кислоту.

Участие в перекисном окислении липидов

Стехиометрическое уравнение, представляющее метаболизм альдегидного субстрата посредством ALDH3A1 с использованием NADP+ в качестве кофактора

Электронные возбуждения алкеновых и ароматических функциональных групп позволяют определенным нуклеиновым кислотам , белкам , жирным кислотам и органическим молекулам поглощать ультрафиолетовое излучение (УФИ). Умеренное воздействие УФИ окисляет определенные белки, которые в конечном итоге служат сигнальными агентами для множества метаболических и воспалительных путей. [9] С другой стороны, чрезмерное воздействие УФИ может быть вредным для тканей. В присутствии молекулярного кислорода УФИ приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), которые участвуют во многих путях деградации. [12] В случае перекисного окисления липидов АФК реагируют с полиненасыщенными жирными кислотами , расположенными в липидном бислое клеточной мембраны, с образованием липидных радикалов. Эти липидные радикалы распространяются, еще больше повреждая липидный бислой и производя липидные гидропероксиды. Окончательная деградация гидропероксидов липидов высвобождает широкий спектр альдегидов , которые из-за своей стабильности и способности реагировать с клеточными нуклеофилами [12] являются как цитотоксичными , так и генотоксичными по своей природе. ALDH3A1 играет важную роль в метаболизме этих альдегидов в соответствующие им карбоновые кислоты в роговице и слюне млекопитающих. 4-Гидроксиноненаль (4HNE), который ALDH3A1 метаболизирует с V max 27 754 моль НАДФН/мин•мг и кажущейся K m 362 микромоль [9] , является наиболее распространенным альдегидом, образующимся в ПОЛ арахидоновой кислоты и линолевой кислоты . [13] [14] Его стабильность и множественные участки реакционной способности (двойная связь углерод-углерод, гидроксильная группа и карбонил) делают 4HNE мощным ингибитором клеточного роста , активности ферментов, секвестрации кальция и синтеза белка . Он также участвует в потреблении глутатиона и изменении передачи сигнала и экспрессии генов . [15] [16] [17] [18] [19]

Роль в роговице

Структура, показывающая аминокислотные остатки, которые разрушаются под воздействием УФ-излучения. Показаны триптофан -81, цистеин -223, цистеин -229, триптофан -234, метионин -295 и метионин -366

ALDH3A1 составляет приблизительно 10-40% водорастворимого белка в роговице млекопитающих . [20] [21] Прямое воздействие УФ-излучения и молекулярного кислорода делает роговицу восприимчивой к ROS и 4HNE. Исследования, в которых кролики были трансфицированы генами, которые позволяют им сверхэкспрессировать человеческий ALDH3A1 в их стромальных фибробластах роговицы, документируют наиболее важную функцию ALDH3A1 - защиту роговицы от окислительных стрессов . В роговице ALDH3A1: (1) предотвращает образование аддуктов белка 4-HNE, которые могли бы препятствовать функции белков; (2) более эффективен в метаболизме 4-HNE, чем другие сопоставимые агенты, такие как глутатион (GSH); (3) защищает клетки роговицы от апоптоза, вызванного 4-HNE ; (4) снижает потребление GSH, освобождая аддукты 4HNE GSH; (5) и снимает ингибирование 4-HNE активности протеазы 20S . [22]

Суицидальная реакция на УФИ

Однако только часть общей концентрации ALDH3A1 в роговице используется для метаболизма альдегидов . Это наблюдение вызвало множество исследований роли ALDH3A1 за пределами метаболизма альдегидов. [23] Хотя полный спектр функций ALDH3A1 еще не установлен, есть веские доказательства, предполагающие, что ALDH3A1 служит для поддержания клеточного окислительно-восстановительного баланса, а также структурной целостности и прозрачности роговицы. Одно исследование разъясняет, что ALDH3A1 не только косвенно защищает роговицу от окислительного стресса, вызванного УФ-излучением, путем метаболизма альдегидов, но и напрямую защищает ткань, конкурентно поглощая УФ-излучение в «реакции самоубийства» [8] , которая снижает повреждение других белков роговицы [9] Фактически, 50% процентов УФ-излучения, которому подвергается роговица, поглощается ADLH3A1. Поглощение ALDH3A1 УФ-излучения окисляет несколько ключевых аминокислотных остатков, что приводит к конформационным изменениям, которые преобразуют альфа- и бета-слои в случайные спирали. Эти конформационные изменения в конечном итоге ослабляют структуру димера. Эта потеря вторичной и третичной структуры приводит к агрегации белка и полной потере ферментативной активности . [9] Пептидное картирование и спектроскопические эксперименты показывают, что потеря активности не является результатом окисления Cys244 (который вместе с активным сайтом остается нетронутым во время фотовозбуждения), а вместо этого из-за деградации других ключевых аминокислотных остатков (в первую очередь метионина и триптофана ). Эти аминокислотные остатки деградируют под действием окислительного стресса, что приводит к образованию невосстанавливаемых поперечных связей, которые стабилизируют растворимые агрегаты. [9] Триптофан, например, дважды окисляется с образованием ROS, таких как H 2 O 2 , которые вызывают дальнейшее окисление и аддукцию. [24] Тем не менее, обилие ALDH3A1 в роговице гарантирует, что эта реакция самоубийства не препятствует метаболизму альдегидов и не приводит к образованию нерастворимых агрегатов, которые могли бы повлиять на прозрачность роговицы. [25]

Катаракта в человеческом глазу

Последствия дефицита ALDH3A1

Дальнейшее разъяснение роли ALDH3A1 в роговице было предоставлено исследованиями с нокаутом генов, в которых гены, кодирующие ALDH3A1, были удалены из генома мышей. Было обнаружено, что мыши с нулевым геном ALDH3A1 демонстрировали более низкую активность протеасом, более высокие скорости деградации/окисления белков и более высокие уровни аддуктов GSH, 4HNE и малондиальдегида — все это способствовало развитию катаракты и помутнений в подлопаточных областях роговицы в течение одного месяца. [23] Эти наблюдения за мышами с нулевым геном ALDH3A1 подтверждают, что роль ALDH3A1 выходит за рамки ферментативного метаболизма; охватывая функции по поддержанию структурной целостности и прозрачности роговицы.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000108602 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000019102 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hiraoka LR, Hsu L, Hsieh CL (июль 1995). «Присвоение ALDH3 человеческой хромосоме 17p11.2 и ALDH5 человеческой хромосоме 9p13». Genomics . 25 (1): 323– 5. doi :10.1016/0888-7543(95)80150-K. PMID  7774944.
  6. ^ Hsu LC, Chang WC, Shibuya A, Yoshida A (март 1992). "КДНК альдегиддегидрогеназы желудка человека и геномное клонирование, первичная структура и экспрессия в Escherichia coli". J Biol Chem . 267 (5): 3030– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50690-1 . PMID  1737758.
  7. ^ ab "Entrez Gene: ALDH3A1 альдегиддегидрогеназа 3 семейства, memberA1". Архивировано из оригинала 2009-05-11 . Получено 2024-12-24 .
  8. ^ ab Estey T, Piatigorsky J, Lassen N, Vasiliou V (январь 2007 г.). "ALDH3A1: роговичный кристаллин с разнообразными функциями". Exp. Eye Res . 84 (1): 3– 12. doi :10.1016/j.exer.2006.04.010. PMID  16797007.
  9. ^ abcdef Estey T, Chen Y, Carpenter JF, Vasiliou V (2010). "Структурные и функциональные модификации роговичного кристаллина ALDH3A1 под действием УФ-В-света". PLOS ONE . ​​5 (12): e15218. Bibcode :2010PLoSO...515218E. doi : 10.1371/journal.pone.0015218 . PMC 3006428 . PMID  21203538. 
  10. ^ Liu ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы раскрывает новые взаимодействия между NAD и складкой Россмана». Nat. Struct. Biol . 4 (4): 317– 26. doi :10.1038/nsb0497-317. PMID  9095201. S2CID  21436007.
  11. ^ Перес-Миллер SJ, Херли TD (июнь 2003 г.). «Изомеризация кофермента является неотъемлемой частью катализа в альдегиддегидрогеназе». Биохимия . 42 (23): 7100– 9. doi :10.1021/bi034182w. PMID  12795606.
  12. ^ ab van Kuijk FJ (декабрь 1991 г.). «Влияние ультрафиолетового света на глаза: роль защитных очков». Environ. Health Perspect . 96 : 177– 84. doi : 10.1289/ehp.9196177. PMC 1568237. PMID  1820264 . 
  13. ^ Benedetti A, Comporti M, Esterbauer H (ноябрь 1980 г.). «Идентификация 4-гидроксиноненаля как цитотоксического продукта, возникающего в результате перекисного окисления микросомальных липидов печени». Biochim. Biophys. Acta . 620 (2): 281– 96. doi :10.1016/0005-2760(80)90209-x. PMID  6254573.
  14. ^ Эстербауэр Х, Шаур Р. Дж., Цоллнер Х (1991). «Химия и биохимия 4-гидроксиноненаля, малонового альдегида и родственных альдегидов». Free Radic. Biol. Med . 11 (1): 81– 128. doi :10.1016/0891-5849(91)90192-6. PMID  1937131.
  15. ^ Dianzani MU (июнь 1998). "4-Гидроксиноненаль и клеточная сигнализация". Free Radic. Res . 28 (6): 553– 60. doi :10.3109/10715769809065811. PMID  9736307.
  16. ^ Парола М, Робино Г, Марра Ф, Пинцани М, Белломо Дж, Леонардуцци Г, Кьяруджи П, Камандола С, Поли Г, Ваег Г, Джентилини П, Дианзани МЮ (декабрь 1998 г.). «HNE напрямую взаимодействует с изоформами JNK в звездчатых клетках печени человека». Дж. Клин. Инвестируйте . 102 (11): 1942–50 . doi : 10.1172/JCI1413. ПМК 509146 . ПМИД  9835619. 
  17. ^ Leonarduzzi G, Arkan MC, Başağa H, Chiarpotto E, Sevanian A, Poli G (май 2000 г.). «Продукты окисления липидов в клеточной сигнализации». Free Radic. Biol. Med . 28 (9): 1370– 8. doi :10.1016/s0891-5849(00)00216-1. PMID  10924856.
  18. ^ Кумагай Т., Кавамото Ю., Накамура Ю., Хатаяма И., Сато К., Осава Т., Учида К. (июль 2000 г.). «4-гидрокси-2-ноненаль, конечный продукт перекисного окисления липидов, является специфическим индуктором экспрессии гена циклооксигеназы-2». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 273 (2): 437–41 . doi :10.1006/bbrc.2000.2967. ПМИД  10873624.
  19. ^ Feng Z, Hu W, Tang MS (июнь 2004 г.). «Транс-4-гидрокси-2-ноненаль ингибирует репарацию нуклеотидов в клетках человека: возможный механизм канцерогенеза, вызванного перекисным окислением липидов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (23): 8598– 602. Bibcode : 2004PNAS..101.8598F. doi : 10.1073/pnas.0402794101 . PMC 423240. PMID  15187227 . 
  20. ^ Паппа А, Софос NA, Василиу В (январь 2001 г.). «Роговичная и желудочная экспрессия альдегиддегидрогеназ: от рыб до млекопитающих». Chem. Biol. Interact . 130– 132 ( 1– 3): 181– 91. Bibcode :2001CBI...130..181P. doi :10.1016/s0009-2797(00)00233-7. PMID  11306042.
  21. ^ Piatigorsky J (ноябрь 2001 г.). «Загадка обильных водорастворимых цитоплазматических белков роговицы: гипотеза «рефрактона»». Cornea . 20 (8): 853– 858. doi :10.1097/00003226-200111000-00015. PMID  11685065. S2CID  8234713.
  22. ^ Black W, Chen Y, Matsumoto A, Thompson DC, Lassen N, Pappa A, Vasiliou V (май 2012 г.). «Молекулярные механизмы клеточной защиты, опосредованной ALDH3A1, от 4-гидрокси-2-ноненаля». Free Radic. Biol. Med . 52 (9): 1937– 44. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.050. PMC 3457646. PMID 22406320  . 
  23. ^ ab Lassen N, Bateman JB, Estey T, Kuszak JR, Nees DW, Piatigorsky J, Duester G, Day BJ, Huang J, Hines LM, Vasiliou V (август 2007 г.). «Множественные и аддитивные функции ALDH3A1 и ALDH1A1: фенотип катаракты и окислительное повреждение глаз у мышей с нокаутом Aldh3a1(-/-)/Aldh1a1(-/-)». J. Biol. Chem . 282 (35): 25668– 76. doi : 10.1074/jbc.M702076200 . PMC 2253645. PMID  17567582 . 
  24. ^ Davies MJ (январь 2004). «Реактивные виды, образованные на белках, подвергнутых воздействию синглетного кислорода». Photochem. Photobiol. Sci . 3 (1): 17– 25. doi : 10.1039/b307576c . PMID  14743273.
  25. ^ Piatigorsky J (апрель 1998 г.). «Обмен генами в хрусталике и роговице: факты и последствия». Prog Retin Eye Res . 17 (2): 145– 174. doi :10.1016/s1350-9462(97)00004-9. PMID  9695791. S2CID  8335681. Архивировано из оригинала 20-09-2022 . Получено 24-12-2024 .
  • Расположение генома человека ALDH3A1 и страница с подробностями гена ALDH3A1 в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P30838 (альдегиддегидрогеназа, димерный НАДФ-предпочитающий) на сайте PDBe-KB .

Дальнейшее чтение

  • Йошида А. (1993). «Молекулярная генетика альдегиддегидрогеназы человека». Фармакогенетика . 2 (4): 139–47 . doi :10.1097/00008571-199208000-00001. PMID  1306115.
  • Василиу В., Байрох А., Типтон К.Ф., Неберт Д.В. (2000). «Гены эукариотической альдегиддегидрогеназы (ALDH): полиморфизмы человека и рекомендуемая номенклатура, основанная на дивергентной эволюции и хромосомном картировании». Фармакогенетика . 9 (4): 421–34 . PMID  10780262.
  • Eckey R, Timmann R, Hempel J, et al. (1991). "Биохимическая, иммунологическая и молекулярная характеристика альдегиддегидрогеназы с "высоким КМ". Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism 3. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 284. pp.  43–52 . doi :10.1007/978-1-4684-5901-2_6. ISBN 978-1-4684-5903-6. PMID  1905102.
  • Yin SJ, Vagelopoulos N, Wang SL, Jörnvall H (1991). «Структурные особенности альдегиддегидрогеназы желудка отличают димерную альдегиддегидрогеназу как «вариабельный» фермент. «Вариабельные» и «константные» ферменты в семействах алкогольдегидрогеназ и альдегиддегидрогеназ». FEBS Lett . 283 (1): 85– 8. doi : 10.1016/0014-5793(91)80559-L . PMID  2037078. S2CID  40581255.
  • Santisteban I, Povey S, West LF и др. (1986). «Распределение хромосом, биохимические и иммунологические исследования человеческой альдегиддегидрогеназы, ALDH3». Ann. Hum. Genet . 49 (Pt 2): 87– 100. doi :10.1111/j.1469-1809.1985.tb01680.x. PMID  4073832. S2CID  40029910.
  • Teng YS (1981). «Адегиддегидрогеназа желудка: сообщение о новом локусе». Hum. Hered . 31 (2): 74– 7. doi :10.1159/000153181. PMID  7228061.
  • Dyck LE (1995). «Полиморфизм альдегиддегидрогеназы класса 3, присутствующей в слюне человека и корнях волос». Alcohol. Clin. Exp. Res . 19 (2): 420– 6. doi :10.1111/j.1530-0277.1995.tb01525.x. PMID  7625577.
  • Маруяма К, Сугано С (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Hsu LC, Yoshida A (1993). "Человеческая желудочная альдегиддегидрогеназа, ALDH3". Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 4. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 328. С.  141– 52. doi :10.1007/978-1-4615-2904-0_16. ISBN 978-1-4613-6259-3. PMID  8493892.
  • Rogers GR, Markova NG, De Laurenzi V, et al. (1997). "Геномная организация и экспрессия гена дегидрогеназы жирного альдегида человека (FALDH)". Genomics . 39 (2): 127– 35. doi :10.1006/geno.1996.4501. PMID  9027499.
  • Tsukamoto N, Chang C, Yoshida A (1997). «Мутации, связанные с синдромом Шегрена-Ларссона». Ann. Hum. Genet . 61 (Pt 3): 235– 42. doi :10.1046/j.1469-1809.1997.6130235.x. PMID  9250352. S2CID  26756621.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K и др. (1997). «Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Rekha GK, Devaraj VR, Sreerama L, et al. (1998). «Ингибирование альдегиддегидрогеназы класса 3 человека и сенсибилизация опухолевых клеток, которые экспрессируют значительные количества этого фермента, к оксазафосфоринам аналогами хлорпропамида». Biochem. Pharmacol . 55 (4): 465–74 . doi :10.1016/S0006-2952(97)00475-9. PMID  9514081.
  • Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A и др. (2001). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, идентифицированных с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК». EMBO Rep . 1 (3): 287–92 . doi :10.1093/embo-reports/kvd058. PMC  1083732. PMID  11256614 .
  • Rodriguez-Zavala JS, Weiner H (2002). «Структурные аспекты альдегиддегидрогеназы, влияющие на образование димера-тетрамера». Биохимия . 41 (26): 8229– 37. doi :10.1021/bi012081x. PMID  12081471.
  • Yang M, Coles BF, Delongchamp R и др. (2003). «Влияние генетических полиморфизмов ADH3, CYP2E1 и GSTP1 на их экспрессию в легочной ткани у кавказцев». Рак легких . 38 (1): 15– 21. doi :10.1016/S0169-5002(02)00150-2. PMID  12367788.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Семейство_альдегиддегидрогеназы_3,_член_A1&oldid=1272724898"