Генная терапия сетчатки человека

Генная терапия сетчатки имеет перспективы в лечении различных форм ненаследственной и наследственной слепоты .

В 2008 году три независимые исследовательские группы сообщили, что пациенты с редким генетическим заболеванием сетчатки врожденным амаврозом Лебера были успешно вылечены с помощью генной терапии с аденоассоциированным вирусом (AAV). [1] [2] [3] Во всех трех исследованиях вектор AAV использовался для доставки функциональной копии гена RPE65, что восстановило зрение у детей, страдающих LCA. Эти результаты были широко расценены как успех в области генной терапии и вызвали волнение и импульс для применения AAV-опосредованных приложений при заболеваниях сетчатки.

В ретинальной генной терапии наиболее широко используемые векторы для доставки глазных генов основаны на аденоассоциированном вирусе . Большим преимуществом использования аденоассоциированного вируса для генной терапии является то, что он вызывает минимальные иммунные реакции и опосредует долгосрочную экспрессию трансгена в различных типах ретинальных клеток. Например, плотные соединения, которые образуют гемато-ретиноевый барьер, отделяют субретинальное пространство от кровоснабжения , обеспечивая защиту от микробов и уменьшая большинство иммуноопосредованных повреждений. [4]

Все еще не хватает знаний о дистрофиях сетчатки. Для улучшения знаний необходима подробная характеристика. Для решения этой проблемы создание реестров является попыткой сгруппировать и охарактеризовать редкие заболевания. Реестры помогают локализовать и измерить все фенотипы этих состояний и, следовательно, обеспечить легкое последующее наблюдение и предоставить источник информации для научного сообщества. Дизайн реестров различается от региона к региону, однако локализация и характеристика фенотипа являются золотым стандартом. Примеры реестров: RetMxMap<ARVO 2009>. Мексиканский и латиноамериканский реестр, созданный с 2009 года. Этот реестр был создан доктором Аддой Лизбет Вильянуэвой Авилес. Она является клиническим ученым, картирующим гены наследственных дистрофий сетчатки в Мексике и других латинских странах.

Клинические испытания

Врожденный амавроз Лебера

Доклинические исследования на мышиных моделях врожденного амавроза Лебера (LCA) были опубликованы в 1996 году, а исследование на собаках — в 2001 году. В 2008 году три группы сообщили о результатах клинических испытаний с использованием аденоассоциированного вируса для LCA. В этих исследованиях вектор AAV, кодирующий ген RPE65 , был доставлен с помощью «субретинальной инъекции», когда небольшое количество жидкости вводится под сетчатку в ходе короткой хирургической процедуры. [5] Разработка продолжалась, и в декабре 2017 года FDA одобрило Voretigene neparvovec (Luxturna), генную терапию на основе аденоассоциированного вирусного вектора для детей и взрослых с биаллельными мутациями гена RPE65, ответственными за дистрофию сетчатки, включая врожденный амавроз Лебера. У людей должны быть жизнеспособные клетки сетчатки в качестве предварительного условия для внутриглазного введения препарата. [6]

После успешных клинических испытаний в LCA исследователи разрабатывают аналогичные методы лечения с использованием аденоассоциированного вируса для возрастной макулярной дегенерации (AMD). На сегодняшний день усилия были сосредоточены на долгосрочной доставке ингибиторов VEGF для лечения влажной формы макулярной дегенерации. В то время как влажная AMD в настоящее время лечится с помощью частых инъекций рекомбинантного белка в глазное яблоко, целью этих методов лечения является долгосрочное управление заболеванием после однократного введения. Одно из таких исследований проводится в Институте Lions Eye в Австралии [7] в сотрудничестве с Avalanche Biotechnologies, биотехнологическим стартапом из США. Другое раннее исследование спонсируется корпорацией Genzyme . [8]

Ixo-vec для влажной AMD

Ixoberogene soroparvovec (Ixo-vec) — это исследуемое интравитреальное генное терапевтическое лечение, направленное на влажную возрастную макулярную дегенерацию (AMD), целью которого является снижение бремени лечения за счет снижения частоты инъекций анти-VEGF. [9] Вводимый в виде однократной интравитреальной инъекции, Ixo-vec обеспечивает пролонгированное высвобождение афлиберцепта, анти-VEGF белка, который помогает контролировать аномальный рост кровеносных сосудов и утечку жидкости, которые являются ключевыми в прогрессировании AMD. [10] Результаты испытаний OPTIC и LUNA демонстрируют эффективность Ixo-vec в значительном снижении потребности в регулярных инъекциях в течение длительных периодов. Пациенты в этих испытаниях испытали снижение частоты инъекций на целых 90%, при этом многие оставались без инъекций в течение длительных периодов. Острота зрения оставалась стабильной, и были достигнуты анатомические результаты, такие как уменьшение толщины центрального подполя (CST). [11] Наиболее распространенным побочным эффектом было легкое внутриглазное воспаление, а профилактика стероидами оказалась эффективной в лечении этой проблемы. Этот подход к лечению, если он будет доказан в дальнейших исследованиях, может предложить пациентам с ВМД более удобную и длительную альтернативу частым инъекциям анти-VEGF, что улучшит качество жизни и приверженность лечению.

Хороидеремия

В октябре 2011 года было объявлено о первом клиническом испытании по лечению хороидеремии . [12] Доктор Роберт Макларен из Оксфордского университета, который руководил испытанием, совместно разработал лечение с доктором Мигелем Сиброй из Имперского колледжа в Лондоне. Это исследование фазы 1/2 использовало субретинальный AAV для восстановления гена REP у затронутых пациентов. [13] Первоначальные результаты испытания были сообщены в январе 2014 года как многообещающие, поскольку у всех шести пациентов улучшилось зрение. [14] [15]

Цветовая слепота

Недавние исследования показали, что AAV может успешно восстанавливать цветовое зрение для лечения дальтонизма у взрослых обезьян. [16] Хотя это лечение еще не прошло клинические испытания на людях, эта работа считается прорывом в способности воздействовать на колбочковые фоторецепторы. [17]

Механизм

Физиологические компоненты в ретинальной генной терапии

Нейронная сетчатка позвоночных состоит из нескольких слоев и различных типов клеток (см. анатомия сетчатки человека ). Ряд этих типов клеток вовлечены в заболевания сетчатки, включая ганглиозные клетки сетчатки , которые дегенерируют при глаукоме, палочковые и колбочковые фоторецепторы , которые реагируют на свет и дегенерируют при пигментном ретините , дегенерации желтого пятна и других заболеваниях сетчатки, а также пигментный эпителий сетчатки (RPE), который поддерживает фоторецепторы и также вовлечен в пигментный ретинит и дегенерацию желтого пятна .

В ретинальной генной терапии AAV способен «трансдуцировать» эти различные типы клеток, проникая в клетки и экспрессируя терапевтическую последовательность ДНК. Поскольку клетки сетчатки не делятся, AAV продолжает сохраняться и обеспечивать экспрессию терапевтической последовательности ДНК в течение длительного периода времени, который может длиться несколько лет. [18]

Тропизм ААВ и пути введения

AAV способен трансдуцировать несколько типов клеток в сетчатке. AAV серотипа 2, наиболее хорошо изученный тип AAV, обычно вводится одним из двух способов: интравитреально или субретинально. При интравитреальном способе AAV вводится в стекловидное тело глаза. При субретинальном способе AAV вводится под сетчатку, используя потенциальное пространство между фоторецепторами и слоем RPE, в ходе короткой хирургической процедуры. Хотя это более инвазивно, чем интравитреальный способ, жидкость поглощается RPE, и сетчатка уплощается менее чем за 14 часов без осложнений. [1] Интравитреальный AAV нацелен на ганглиозные клетки сетчатки и несколько глиальных клеток Мюллера. Субретинальный AAV эффективно нацелен на фоторецепторы и клетки RPE. [19] [20]

Причина, по которой различные пути введения приводят к трансфекции различных типов клеток (например, разный тропизм ), заключается в том, что внутренняя пограничная мембрана (ILM) и различные слои сетчатки действуют как физические барьеры для доставки лекарств и векторов в более глубокие слои сетчатки. [21] Таким образом, в целом субретинальный AAV в 5–10 раз эффективнее доставки с использованием интравитреального пути.

Модификация тропизма и новые векторы AAV

Одним из важных факторов доставки генов является разработка измененных клеточных тропизмов для сужения или расширения доставки генов, опосредованной rAAV, и для повышения ее эффективности в тканях. Конкретные свойства, такие как конформация капсида, стратегии нацеливания на клетки, могут определять, какие типы клеток затронуты, а также эффективность процесса переноса генов . Могут быть предприняты различные виды модификации. Например, модификация путем химических, иммунологических или генетических изменений, которая позволяет капсиду AAV2 взаимодействовать с определенными молекулами клеточной поверхности . [22]

Первоначальные исследования с AAV в сетчатке использовали AAV серотипа 2. В настоящее время исследователи начинают разрабатывать новые варианты AAV на основе естественных серотипов AAV и сконструированных вариантов AAV. [23]

Было выделено несколько естественных серотипов AAV, которые могут трансдуцировать ретинальные клетки. После интравитреальной инъекции только серотипы AAV 2 и 8 были способны трансдуцировать ретинальные ганглиозные клетки. Иногда клетки Мюллера трансдуцировались серотипами AAV 2, 8 и 9. После субретинальной инъекции серотипы 2, 5, 7 и 8 эффективно трансдуцировали фоторецепторы, а серотипы 1, 2, 5, 7, 8 и 9 эффективно трансдуцировали клетки RPE. [20]

Недавно был описан один пример сконструированного варианта, который эффективно трансдуцирует глию Мюллера после интравитреальной инъекции и использовался для спасения модели животного с агрессивным, аутосомно-доминантным пигментным ретинитом . [24] [25]

AAV и иммунная привилегия в сетчатке

Важно отметить, что сетчатка является иммунно-привилегированной и, таким образом, не испытывает значительного воспаления или иммунного ответа при инъекции AAV. [26] Иммунный ответ на векторы генной терапии — это то, что привело к неудаче предыдущих попыток генной терапии, и считается ключевым преимуществом генной терапии в глазу. Повторное введение было успешным у крупных животных, что указывает на то, что не происходит длительного иммунного ответа. [27]

Последние данные указывают на то, что субретинальный путь может быть подвержен большей степени иммунной привилегии по сравнению с интравитреальным путем. [28]

Последовательность промотора

Экспрессия в различных типах клеток сетчатки может быть определена последовательностью промотора. Чтобы ограничить экспрессию определенным типом клеток, можно использовать тканеспецифичный или клеточно-специфичный промотор.

Например, у крыс ген родопсина мыши управляет экспрессией в AAV2, репортерный продукт GFP был обнаружен только в фоторецепторах крысы, а не в других типах клеток сетчатки или в прилегающем RPE после субретинальной инъекции. С другой стороны, если повсеместно экспрессируемый немедленно-ранний энхансер-промотор цитомегаловируса (CMV) экспрессируется в широком спектре трансфицированных типов клеток. Другие вездесущие промоторы, такие как промотор CBA, слияние промотора актина цыпленка и немедленно-раннего энхансера CMV, обеспечивает стабильную экспрессию репортера GFP как в RPE, так и в фоторецепторных клетках после субретинальных инъекций. [29]

Модуляция выражения

Иногда может быть необходима модуляция экспрессии трансгена, поскольку сильная конститутивная экспрессия терапевтического гена в тканях сетчатки может быть пагубной для долгосрочной функции сетчатки. Для модуляции экспрессии использовались различные методы. Одним из способов является использование экзогенно регулируемой системы промотора в векторах AAV. Например, система экспрессии, индуцируемая тетрациклином , использует вектор сайленсера/трансактиватора AAV2 и отдельную индуцируемую доксициклин-чувствительную коинъекцию. [29] [30] Когда индукция происходит с помощью перорального доксициклина , эта система демонстрирует жесткую регуляцию экспрессии гена как в фоторецепторных, так и в клетках RPE.

Примеры и модели на животных

Ориентация на RPE

Одно исследование, проведенное Королевским колледжем хирургов (RCS) на крысиной модели, показывает, что рецессивная мутация в гене рецепторной тирозинкиназы, mertk, приводит к преждевременному стоп- кодону и нарушению функции фагоцитоза клетками RPE. Эта мутация вызывает накопление детрита внешнего сегмента в субретинальном пространстве, что вызывает гибель фоторецепторных клеток . Модельный организм с этим заболеванием получил субретинальную инъекцию AAV серотипа 2, несущего мышиную Mertk cDNA под контролем либо промоторов CMV, либо RPE65. Было обнаружено, что это лечение продлевает выживаемость фоторецепторных клеток на несколько месяцев [31] , а также количество фоторецепторов было в 2,5 раза выше в глазах, обработанных AAV-Mertk, по сравнению с контрольной группой через 9 недель после инъекции, также они обнаружили снижение количества детрита в субретинальном пространстве.

Белок RPE65 используется в ретиноидном цикле, где полностью транс-ретинол внутри внешнего сегмента стержня изомеризуется в свою 11-цис-форму и окисляется до 11-цис-ретиналя, прежде чем он вернется к фоторецептору и присоединится к молекуле опсина , образуя функциональный родопсин . [32] В модели нокаута животных (RPE65-/-) эксперимент по переносу генов показывает, что ранняя внутриглазная доставка вектора человеческого RPE65 на 14-й день эмбрионального развития показывает эффективную трансдукцию ретинального пигментного эпителия у мышей с нокаутом RPE65-/- и спасает зрительные функции. Это показывает, что успешная генная терапия может быть отнесена к ранней внутриглазной доставке больному животному.

Нацеливание фоторецепторов

Ювенильный ретиношизис — это заболевание, которое поражает нервную ткань глаза. Это заболевание является сцепленным с Х-хромосомой рецессивным дегенеративным заболеванием центральной области макулы и вызывается мутацией в гене RSI, кодирующем белок ретиношизин. Ретиношизин вырабатывается в фоторецепторных и биполярных клетках и имеет решающее значение для поддержания синаптической целостности сетчатки. [29]

В частности, вектор AAV 5, содержащий дикий тип человеческой RSI cDNA, управляемый мышиным опсиновым промоутером, показал долгосрочное функциональное и структурное восстановление сетчатки. Также структурная надежность сетчатки значительно улучшилась после лечения, характеризуясь увеличением толщины внешнего ядерного слоя . [29]

пигментный ретинит

Пигментный ретинит — это наследственное заболевание, которое приводит к прогрессирующей ночной слепоте и потере периферического зрения в результате гибели фоторецепторных клеток. [29] [33] [34] Большинство людей, страдающих РП, рождаются с палочковидными клетками , которые либо мертвы, либо дисфункциональны, поэтому они фактически слепы ночью, так как эти клетки отвечают за зрение при низком уровне освещенности. За этим часто следует гибель колбочек , отвечающих за цветовое зрение и остроту зрения, при уровнях освещенности, присутствующих в течение дня. Потеря колбочек приводит к полной слепоте уже в возрасте пяти лет, но может не проявиться в течение многих лет. Было выдвинуто несколько гипотез о том, как отсутствие палочковидных клеток может привести к гибели колбочек. Точно определить механизм РП сложно, поскольку существует более 39 генетических локусов и генов, коррелирующих с этим заболеванием. В попытке найти причину РП были применены различные методы генной терапии для решения каждой из гипотез. [35]

Различные типы наследования могут быть связаны с этим заболеванием: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип и т. д. Основная функция родопсина — инициирование каскада фототрансдукции . Белки опсина производятся во внутренних сегментах фоторецепторов, затем транспортируются во внешний сегмент и в конечном итоге фагоцитируются клетками РПЭ. Когда в родопсине происходят мутации, направленное движение белка нарушается, поскольку мутации могут влиять на сворачивание белка , стабильность и внутриклеточный трафик. Одним из подходов является введение рибозимов, доставляемых AAV, предназначенных для нацеливания и уничтожения мутантной мРНК. [29]

То, как работает эта система, было показано на модели животных, имеющих мутантный ген родопсина. Инъецированные AAV-рибозимы были оптимизированы in vitro и использованы для расщепления мутантного транскрипта мРНК P23H (где происходит большинство мутаций) in vivo. [29]

Другая мутация в структурном белке родопсина, в частности периферин 2, который является мембранным гликопротеином, участвующим в формировании диска внешнего сегмента фоторецептора, может привести к рецессивному РП и дегенерации желтого пятна у человека [33] (19). В эксперименте на мышах AAV2, несущий ген периферина 2 дикого типа, управляемый промотором родопсина, был введен мышам путем субретинальной инъекции. Результат показал улучшение структуры и функции фоторецептора, которое было обнаружено с помощью ЭРГ (электроретинограммы). Результат показал улучшение структуры и функции фоторецептора, которое было обнаружено с помощью ЭРГ. Также периферин 2 был обнаружен в слое внешнего сегмента сетчатки через 2 недели после инъекции, а терапевтические эффекты были отмечены уже через 3 недели после инъекции. Четко определенный внешний сегмент, содержащий как периферин 2, так и родопсин, присутствовал через 9 месяцев после инъекции. [29]

Так как апоптоз может быть причиной гибели фоторецепторов при большинстве дистрофий сетчатки. Известно, что факторы выживания и антиапоптозные реагенты могут быть альтернативным лечением, если мутация неизвестна для заместительной генной терапии. Некоторые ученые экспериментировали с лечением этой проблемы путем инъекции замещающих трофических факторов в глаз. Одна группа исследователей вводила белок фактора жизнеспособности колбочек, полученный из палочек (RdCVF) (кодируемый геном Nxnl1 (Txnl6)) в глаз наиболее часто встречающихся моделей крыс с доминирующей мутацией RP. Это лечение продемонстрировало успех в содействии выживанию активности колбочек, но лечение еще более существенно предотвратило прогрессирование заболевания за счет увеличения фактической функции колбочек. [36] Также были проведены эксперименты для изучения того, может ли поставка векторов AAV2 с кДНК для нейротрофического фактора, полученного из глиальной клеточной линии (GDNF), оказывать антиапоптозное действие на клетки палочек . [29] [37] При рассмотрении модели животного, трансген опсина содержит укороченный белок, в котором отсутствуют последние 15 аминокислот C-конца, что вызывает изменение в транспорте родопсина к внешнему сегменту и приводит к дегенерации сетчатки. [29] Когда вектор AAV2-CBA-GDNF вводится в субретинальное пространство, фоторецепторы стабилизируются, а палочковые фоторецепторы увеличиваются, и это было видно по улучшенной функции анализа ERG. [37] Успешные эксперименты на животных также были проведены с использованием цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), и в настоящее время CNTF используется в качестве лечения в клинических испытаниях на людях. [38]

Лечение неоваскулярных заболеваний сетчатки на основе AAV

Глазная неоваскуляризация (НВ) — это аномальное образование новых капилляров из уже существующих кровеносных сосудов в глазу, и это характерно для глазных заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия (ДР), ретинопатия недоношенных (РН) и (влажная форма) возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Одним из главных игроков в этих заболеваниях является VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который, как известно, вызывает утечку сосудов и который также известен как ангиогенный. [29] В нормальных тканях VEGF стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток дозозависимым образом, но такая активность теряется при наличии других ангиогенных факторов. [39]

Было показано, что многие ангиостатические факторы противодействуют эффекту увеличения локального VEGF. Было показано, что естественная форма растворимого Flt-1 обращает неоваскуляризацию у крыс, мышей и обезьян. [40] [41] [42] [43]

Фактор, полученный из пигментного эпителия ( PEDF ), также действует как ингибитор ангиогенеза . Секреция PEDF заметно снижается в условиях гипоксии, что позволяет доминировать эндотелиальной митогенной активности VEGF, что позволяет предположить, что потеря PEDF играет центральную роль в развитии NV, вызванного ишемией . Одно клиническое открытие показывает, что уровни PEDF в водянистой влаге человека снижаются с возрастом, что указывает на то, что снижение может привести к развитию AMD. [29] [44] В модели на животных AAV с человеческой кДНК PEDF под контролем промотора CMV предотвращал хориоидальный и ретинальный NV. [45]

Результаты исследования показывают, что экспрессия ангиостатических факторов, опосредованная AAV, может быть использована для лечения NV. [46] [47] Этот подход может быть полезен в качестве альтернативы частым инъекциям рекомбинантного белка в глаз. Кроме того, PEDF и sFlt-1 могут диффундировать через ткань склеры , [48] что позволяет потенциально быть относительно независимым от места внутриглазного введения.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ аб Магуайр AM; Симонелли Ф.; Пирс Э.А.; Пью ЭН; Мингоцци Ф.; Бенничелли Дж.; Банфи С.; и др. (2008). «Безопасность и эффективность переноса генов при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2240–2248 . doi : 10.1056/NEJMoa0802315. ПМЦ  2829748 . ПМИД  18441370.
  2. ^ Бейнбридж JWB; Смит А.Дж.; Баркер СС; Робби С.; Хендерсон Р.; Балагган К.; Вишванатан А.; и др. (2008). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2231–2239 . CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056/NEJMoa0802268. ПМИД  18441371. 
  3. ^ Hauswirth WW; Aleman TS; Kaushal S.; Cideciyan AV; Schwartz SB; Wang L.; Conlon TJ; et al. (2008). «Лечение врожденного амавроза Лебера, вызванного мутациями RPE65, путем глазной субретинальной инъекции вектора гена аденоассоциированного вируса: краткосрочные результаты исследования фазы I». Human Gene Therapy . 19 (10): 979– 990. doi :10.1089/hum.2008.107. PMC 2940541 . PMID  18774912. 
  4. ^ Stieger K, Lhériteau E, Moullier P, Rolling F (2009). «AAV-опосредованная генная терапия при заболеваниях сетчатки в моделях крупных животных». ILAR J. 50 ( 2): 206–209 . doi :10.1093/ilar.50.2.206. PMID  19293463.
  5. ^ Ли, Дж. Х.; Ван, Дж. Х.; Чен, Дж.; Ли, Ф.; Эдвардс, TL; Хьюитт, AW; Лю, GS (28 августа 2018 г.). «Генная терапия потери зрения: возможности и проблемы». Progress in Retinal and Eye Research . 68 : 31–53 . doi :10.1016/j.preteyeres.2018.08.003. PMID  30170104. S2CID  52141333.
  6. ^ «Одобренные продукты – Luxturna». Центр оценки и исследования биологических препаратов FDA. 19 декабря 2017 г.
  7. ^ "Исследование безопасности и эффективности rAAV.sFlt-1 у пациентов с экссудативной возрастной макулярной дегенерацией (AMD)". Национальные институты здравоохранения США . Получено 1 июня 2012 г.
  8. ^ "Исследование безопасности и переносимости AAV2-sFLT01 у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (AMD)". Национальные институты здравоохранения США . Получено 1 июня 2012 г.
  9. ^ Ханани, Аршад М.; Бойер, Дэвид С.; Вайкофф, Чарльз К.; Регилло, Карл Д.; Басби, Брэндон Г.; Пьерамичи, Данте; Данциг, Карл Дж.; Джоондеф, Брайан К.; Мейджор, Джеймс К.; Турпку, Адам; Кисс, Силард (2024). «Безопасность и эффективность иксоберогена соропарвовека при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в Соединенных Штатах (OPTIC): проспективное двухлетнее многоцентровое исследование фазы 1». eClinicalMedicine . 67 : 102394. doi :10.1016/j.eclinm.2023.102394. PMC 10751837 . PMID  38152412. 
  10. ^ "Adverum Biotechnologies объявляет о присвоении препарату Ixo-vec статуса передовой терапии регенеративной медицины FDA для лечения влажной ВМД". Ophthalmology Times . 2 августа 2024 г. Получено 29 октября 2024 г.
  11. ^ "Ixo-vec обеспечивает потенциально лучшее в своем классе снижение инъекций VEGF при влажной ВМД". CGTlive™ . 20 июля 2024 г. . Получено 29 октября 2024 г. .
  12. ^ "Первый пациент, прошедший лечение в ходе клинического испытания генной терапии хороидеремии в Великобритании". Фонд борьбы со слепотой. 28 октября 2011 г. Получено 1 июня 2012 г.
  13. ^ "Генная терапия слепоты, вызванной хориоидеремией". Национальные институты здравоохранения США . Получено 1 июня 2012 г.
  14. ^ MacLaren, RE; Groppe, M.; Barnard, AR; Cottriall, CL; Tolmachova, T.; Seymour, L.; Clark, KR; During, MJ; Cremers, FPM; Black, GCM; Lotery, AJ; Downes, SM; Webster, AR; Seabra, MC (2014). «Генная терапия сетчатки у пациентов с хороидеремией: начальные результаты клинического исследования фазы 1/2». The Lancet . 383 (9923): 1129– 37. doi :10.1016/S0140-6736(13)62117-0. PMC 4171740 . PMID  24439297. 
  15. ^ Beall A (16 января 2014 г.). «Генная терапия восстанавливает зрение у людей с заболеваниями глаз». New Scientist . Получено 25 января 2014 г.
  16. ^ Mancuso K, Hauswirth WW, Li Q, Connor TB, Kuchenbecker JA, Mauck MC, Neitz J, Neitz M (октябрь 2009 г.). «Генная терапия при красно-зеленой цветовой слепоте у взрослых приматов». Nature . 461 (7265): 784– 7. Bibcode :2009Natur.461..784M. doi :10.1038/nature08401. PMC 2782927 . PMID  19759534. 
  17. ^ Shapley R (октябрь 2009 г.). «Vision: Gene therapy in colour». Nature . 461 (7265): 737– 9. Bibcode :2009Natur.461..737S. doi : 10.1038/461737a . PMID  19812661.
  18. ^ Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, Jacobs JB, Hauck B, Zelenaia O и др. (март 2008 г.). «Устранение слепоты в моделях врожденного амавроза Лебера на животных с использованием оптимизированного переноса генов, опосредованного AAV2». Molecular Therapy . 16 (3): 458– 65. doi :10.1038/sj.mt.6300389. PMC 2842085 . PMID  18209734. 
  19. ^ Auricchio A, Kobinger G , Anand V, Hildinger M, O'Connor E, Maguire AM, Wilson JM, Bennett J (декабрь 2001 г.). «Обмен поверхностными белками влияет на клеточную специфичность вирусного вектора и характеристики трансдукции: сетчатка как модель». Human Molecular Genetics . 10 (26): 3075– 81. doi : 10.1093/hmg/10.26.3075 . PMID  11751689.
  20. ^ ab Lebherz C.; Maguire A.; Tang W.; Bennett J.; Wilson JM (2008). «Новые серотипы AAV для улучшенного переноса глазных генов». Журнал генной медицины . 10 (4): 375–382 . doi :10.1002 / jgm.1126. PMC 2842078. PMID  18278824. 
  21. ^ Далкара Дениз (2009). «Внутренние ограничивающие мембранные барьеры для AAV-опосредованной ретинальной трансдукции из стекловидного тела». Молекулярная терапия . 17 (12): 2096–2102 . doi :10.1038/mt.2009.181. PMC 2814392. PMID 19672248  . 
  22. ^ Gene Therapy Net [онлайн]. 2010 [цитировано 30 марта 2010 г.]; Доступно по адресу: URL:http://www.asgct.org
  23. ^ Ванденберге Л. Х. (2011). «Новые аденоассоциированные вирусные векторы для ретинальной генной терапии». Генная терапия . 19 (2): 162– 168. doi : 10.1038/gt.2011.151 . PMID  21993172.
  24. ^ Klimczak RR; Koerber JT; Dalkara D.; Flannery JG; Schaffer DV (2009). "Новый аденоассоциированный вирусный вариант для эффективной и селективной интравитреальной трансдукции клеток Мюллера крысы". PLOS ONE . ​​4 (10): e7467. Bibcode :2009PLoSO...4.7467K. doi : 10.1371/journal.pone.0007467 . PMC 2758586 . PMID  19826483. 
  25. ^ Dalkara D, Kolstad KD, Guerin KI, Hoffmann NV, Visel M, Klimczak RR, Schaffer DV; и др. (2011). «AAV-опосредованная секреция GDNF из ретинальной глии замедляет дегенерацию сетчатки в модели пигментного ретинита у крыс». Молекулярная терапия . 19 (9): 1602–1608 . doi : 10.1038/mt.2011.62 . PMC 3182364. PMID  21522134 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Беннетт Дж. (2003). «Иммунный ответ после внутриглазной доставки рекомбинантных вирусных векторов». Генная терапия . 10 (11): 977–982 . doi :10.1038/sj.gt.3302030. PMID  12756418. S2CID  20149080.
  27. ^ Amado D.; Mingozzi F.; Hui D.; Bennicelli JL; Wei Z.; Chen Y.; Bote E.; et al. (2010). «Безопасность и эффективность субретинального повторного введения вирусного вектора крупным животным для лечения врожденной слепоты». Science Translational Medicine . 2 (21): 2– 16. doi :10.1126/scitranslmed.3000659. PMC 4169124 . PMID  20374996. 
  28. ^ Li Q, Miller R, Han PY, Pang J, Dinculescu A, Chiodo V, Hauswirth WW (сентябрь 2008 г.). «Внутриглазный путь введения вектора AAV2 определяет гуморальный иммунный ответ и терапевтический потенциал». Molecular Vision . 14 : 1760– 9. PMC 2559816. PMID  18836574 . 
  29. ^ abcdefghijkl Dinculescu A, Glushakova L, Min SH, Hauswirth WW (июнь 2005 г.). «Аденоассоциированная вирусная векторная генная терапия для лечения заболеваний сетчатки». Hum. Gene Ther . 16 (6): 649– 63. doi :10.1089/hum.2005.16.649. PMID  15960597.
  30. ^ Sanftner ML, Rendahl KG, Quiroz D, Coyne M, Ladner M, Manning WC, Flannery JF (2001). «Рекомбинантная AAV-опосредованная доставка tet-индуцируемого репортерного гена в сетчатку крысы». Mol Ther . 3 (5): 688– 696. doi : 10.1006/mthe.2001.0308 . PMID  11356074.
  31. ^ Pierce EA, Avery RL, Foley ED, Aiello LP, Smith LE (январь 1995 г.). «Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов/фактора проницаемости сосудов в мышиной модели неоваскуляризации сетчатки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (3): 905– 9. Bibcode : 1995PNAS...92..905P. doi : 10.1073/pnas.92.3.905 . PMC 42729. PMID  7846076 . 
  32. ^ Кукса В., Иманиши И., Баттен М., Пальчевски К., Моис АР. (декабрь 2003 г.). «Цикл ретиноида в сетчатке позвоночных: экспериментальные подходы и механизмы изомеризации». Vision Research . 43 (28): 2959– 81. doi :10.1016/S0042-6989(03)00482-6. PMID  14611933. S2CID  16065579.
  33. ^ ab Dryja TP, Li T ( 1995 ). "Молекулярная генетика пигментного ретинита". Human Molecular Genetics . 4 Spec No: 1739– 43. doi : 10.1093/hmg/4.suppl_1.1739. PMC 1003020. PMID  8541873. 
  34. ^ Farrar GJ, Kenna PF, Humphries P (март 2002). «О генетике пигментного ретинита и о подходах к терапевтическому вмешательству, независимых от мутаций». The EMBO Journal . 21 (5): 857– 64. doi :10.1093/emboj/21.5.857. PMC 125887. PMID  11867514 . 
  35. ^ Cepko, CL (2012). «Развивающиеся генные терапии дегенераций сетчатки». Журнал нейронауки . 32 (19): 6415– 6420. doi : 10.1523 /JNEUROSCI.0295-12.2012. PMC 3392151. PMID  22573664. 
  36. ^ Yang, Y.; Mohand-Said, S.; Danan, A.; Simonutti, M.; Fontaine, VR; Clerin, E.; Picaud, S.; Léveillard, T.; Sahel, J. -A. (2009). «Функциональное спасение колбочек с помощью белка RdCVF в доминирующей модели пигментного ретинита». Молекулярная терапия . 17 (5): 787– 795. doi :10.1038/mt.2009.28. PMC 2835133. PMID  19277021 . 
  37. ^ ab McGee Sanftner LH, Abel H, Hauswirth WW, Flannery JG (декабрь 2001 г.). "Нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии, задерживает дегенерацию фоторецепторов в трансгенной модели пигментного ретинита у крыс". Molecular Therapy . 4 (6): 622– 9. doi : 10.1006/mthe.2001.0498 . PMID  11735347.
  38. ^ Sieveing, PA; Caruso, RC; Tao, W.; Coleman, HR; Thompson, DJ; Fullmer, KR; Bush, RA (2006). «Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) при дегенерации сетчатки человека: испытание фазы I CNTF, доставляемого инкапсулированными клеточными внутриглазными имплантатами». Труды Национальной академии наук . 103 (10): 3896–3901 . Bibcode : 2006PNAS..103.3896S. doi : 10.1073/pnas.0600236103 . PMC 1383495. PMID  16505355 . 
  39. ^ Connolly DT, Heuvelman DM, Nelson R, Olander JV, Eppley BL, Delfino JJ, Siegel NR, Leimgruber RM, Feder J (ноябрь 1989). «Фактор проницаемости сосудов опухоли стимулирует рост эндотелиальных клеток и ангиогенез». Журнал клинических исследований . 84 (5): 1470– 8. doi :10.1172/JCI114322. PMC 304011. PMID  2478587. 
  40. ^ Lai YK, Shen WY, Brankov M, Lai CM, Constable IJ, Rakoczy PE (июнь 2002 г.). «Потенциальное долгосрочное ингибирование глазной неоваскуляризации с помощью рекомбинантной аденоассоциированной вирусной секреционной генной терапии». Gene Therapy . 9 (12): 804– 13. doi :10.1038/sj.gt.3301695. PMID  12040462. S2CID  23883932.
  41. ^ Лай CM, Шен Вайоминг, Бранков М, Лай Й.К., Барнетт Н.Л., Ли С.Ю., Йео И.Ю., Матур Р., Хо Дж.Э., Пинеда П., Барати А., Анг CL, Констебль И.Дж., Ракоци Э.П. (октябрь 2005 г.). «Долгосрочная оценка AAV-опосредованной генной терапии sFlt-1 при неоваскуляризации глаз у мышей и обезьян». Молекулярная терапия . 12 (4): 659–68 . doi : 10.1016/j.ymthe.2005.04.022 . ПМИД  16023893.
  42. ^ Lai CM, Estcourt MJ, Wikstrom M, Himbeck RP, Barnett NL, Brankov M, Tee LB, Dunlop SA, Degli-Esposti MA, Rakoczy EP (сентябрь 2009 г.). «Генная терапия rAAV.sFlt-1 обеспечивает стойкое устранение неоваскуляризации сетчатки при отсутствии сильного иммунного ответа на вирусный вектор». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 50 (9): 4279– 87. doi :10.1167/iovs.08-3253. PMID  19357358.
  43. ^ Rakoczy EP, Lai CM, Magno AL, Wikstrom ME, French MA, Pierce CM, Schwartz SD, Blumenkranz MS, Chalberg TW, Degli-Esposti MA, Constable IJ (декабрь 2015 г.). «Генная терапия с рекомбинантными аденоассоциированными векторами для неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации: 1-летнее наблюдение за рандомизированным клиническим исследованием фазы 1». Lancet . 386 (10011): 2395– 403. doi :10.1016/S0140-6736(15)00345-1. PMID  26431823. S2CID  27939034.
  44. ^ Ogata N, Tombran-Tink J, Jo N, Mrazek D, Matsumura M (2001). «Повышение регуляции фактора, полученного из пигментного эпителия, после лазерной фотокоагуляции». Am. J. Ophthalmol . 132 (3): 427– 429. doi :10.1016/s0002-9394(01)01021-2. PMID  11530069.
  45. ^ Mori K, Duh E, Gehlbach P, Ando A, Takahashi K, Pearlman J, Yang HS, Zack DJ, Ettyreddy D и др. (2001). «Фактор, полученный из пигментного эпителия, ингибирует ретинальную и хориоидальную неоваскуляризацию». J Cell Physiol . 188 (2): 253– 263. doi :10.1002/jcp.1114. PMID  11424092. S2CID  22379964.
  46. ^ Апте Р.С., Баррейро Р.А., Дух Э., Вольперт О., Фергюсон Т.А. (декабрь 2004 г.). «Стимуляция неоваскуляризации антиангиогенным фактором PEDF». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 45 (12): 4491–7 . doi :10.1167/iovs.04-0172. ПМИД  15557459.
  47. ^ Lai CM, Estcourt MJ, Himbeck RP, Lee SY, Yew-San Yeo I, Luu C, Loh BK, Lee MW, Barathi A, Villano J, Ang CL, van der Most RG, Constable IJ, Dismuke D, Samulski RJ, Degli-Esposti MA, Rakoczy EP (октябрь 2012 г.). «Доклиническая оценка безопасности субретинального AAV2.sFlt-1 у нечеловеческих приматов». Gene Therapy . 19 (10): 999– 1009. doi : 10.1038/gt.2011.169 . PMID  22071974.
  48. ^ Demetriades AM, Deering T, Liu H, Lu L, Gehlbach P, Packer JD и др. (февраль 2008 г.). «Транссклеральная доставка антиангиогенных белков». Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics . 24 (1): 70– 9. CiteSeerX 10.1.1.531.9650 . doi :10.1089/jop.2007.0061. PMID  18370877. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Генная_терапия_сетчатки_человека&oldid=1267525695"