Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия

Медицинское состояние
Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия
СпециальностьНеврология
Обычное началоДетство

Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия ( ADNFLE ) — это эпилептическое расстройство , которое вызывает частые сильные припадки во время сна . Эти припадки часто включают сложные двигательные движения, такие как сжимание рук, подъем/опускание рук и сгибание коленей. Также распространены такие вокализации, как крики, стоны или плач. ADNFLE часто ошибочно диагностируют как кошмары . Приступы часто происходят кластерами и, как правило, впервые проявляются в детстве. Существует четыре известных локуса для ADNFLE, три из которых имеют известные причинные гены. Эти гены, CHRNA4 , CHRNB2 и CHRNA2 , кодируют различные субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора α и β.

Признаки и симптомы

Причины

Хотя это не совсем понятно, считается, что сбой в таламокортикальных петлях играет жизненно важную роль в ADNFLE. Причины этого убеждения три. Во-первых, таламокортикальные петли важны для сна , а лобная кора является источником приступов ADNFLE. Во-вторых, и таламус , и кора получают холинергические входы, а субъединицы ацетилхолиновых рецепторов составляют три известных причинных гена для ADNFLE. В-третьих, K-комплекс почти всегда присутствует в начале приступов. [1]

Механизм

CHRNA4

Первая мутация, связанная с ADNFLE, представляет собой переход серина в фенилаланин в позиции 248 (S248F), расположенный во второй трансмембранной области гена, кодирующего субъединицу никотинового ацетилхолинового рецептора α4. [2] Используя нумерацию, основанную на человеческом белке CHRNA4 , эта мутация называется S280F. [3] Рецепторы, содержащие эту мутантную субъединицу, функциональны, но десенсибилизируются гораздо быстрее по сравнению с рецепторами, содержащими только дикий тип. Эти мутантные рецепторы также восстанавливаются после десенсибилизации гораздо медленнее, чем рецепторы, содержащие только дикий тип. [4] Эти мутантные рецепторы также имеют сниженную проводимость одного канала, чем рецепторы дикого типа, и имеют более низкое сродство к ацетилхолину . [5] [6] [7] Также важно, что эта мутация вместе с другими в CHRNA4 производит рецепторы, менее чувствительные к кальцию . [8]

Вторая обнаруженная мутация ADNFLE также была в CHRNA4 . Эта мутация, L259_I260insL, вызвана вставкой трех нуклеотидов (GCT) между участком аминокислот лейцина и изолейцином . Как и в случае с мутацией S248F, мутация L259_I260insL расположена во второй трансмембранной области. Электрофизиологические эксперименты показали, что этот мутант в десять раз более чувствителен к ацетилхолину, чем дикий тип. Однако проницаемость кальция заметно снижена у мутанта по сравнению с рецепторами, содержащими дикий тип. [9] Кроме того, этот мутант демонстрирует замедленную десенсибилизацию по сравнению с рецепторами как дикого типа, так и мутантными рецепторами S248F. [6] [7]

Мутация S252L, также расположенная во второй трансмембранной области, также связана с ADNFLE. [10] Этот мутант демонстрирует повышенное сродство к ацетилхолину и более быструю десенсибилизацию по сравнению с рецепторами дикого типа. [3] [7]

Последняя обнаруженная мутация в CHRNA4 , связанная с ADNFLE, — это T265M, снова расположенная во втором трансмембранном сегменте. Эта мутация мало изучена, и все, что известно, это то, что она производит рецепторы с повышенной чувствительностью к ацетилхолину и имеет низкую пенетрантность. [11]

15q24

Было показано, что некоторые семьи не имеют мутаций в CHRNA4 и, более того, не показывают никакой связи вокруг него. Вместо этого некоторые из этих семей показывают сильную связь на хромосоме 15 (15q24) около CHRNA3 , CHRNA5 и CHRNB4 . Причинные гены в этой области до сих пор неизвестны. [12]

CHRNB2

Три мутации были обнаружены в гене CHRNB2 , который кодирует субъединицу β2 ацетилхолинового рецептора. Две из этих мутаций, V287L и V287M, происходят в одной и той же аминокислоте, снова во второй трансмембранной области. Мутация V287L приводит к рецепторам, которые десенсибилизируются гораздо медленнее по сравнению с диким типом. [13] Мутант V287M демонстрирует более высокое сродство к ацетилхолину по сравнению с рецепторами дикого типа. [7] [14] Как и в случае с мутациями в CHRNA4 , эти мутанты приводят к рецепторам, менее чувствительным к кальцию. [8]

Другая известная мутация в CHRNB2 — это I312M, расположенная в третьей мембрано-проникающей области. Рецепторы, содержащие эти мутантные субъединицы, демонстрируют гораздо большие токи и более высокую чувствительность к ацетилхолину, чем рецепторы дикого типа. [15]

CHRNA2

Недавно мутация I279N была обнаружена в первом трансмембранном сегменте CHRNA2 , который кодирует субъединицу никотинового ацетилхолинового рецептора α2, похожую на nAChR α4, кодируемую CHRNA4 . Этот мутант показывает более высокую чувствительность к ацетилхолину и неизменную десенсибилизацию по сравнению с диким типом. [16]

Диагноз

Управление

Ссылки

  1. ^ El Helou J, Navarro V, Depienne C, Fedirko E, LeGuern E, Baulac M, An-Gourfinkel I, Adam C (2008). «Припадки, вызванные K-комплексом, при аутосомно-доминантной ночной эпилепсии лобной доли». Clin Neurophysiol . 119 (10): 2201– 4. doi :10.1016/j.clinph.2008.07.212. PMID  18762450. S2CID  26640365.
  2. ^ Steinlein O, Mulley J, Propping P , Wallace R, Phillips H, Sutherland G, Scheffer I, Berkovic S (1995). «Миссенс-мутация в субъединице нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа 4 связана с аутосомно-доминантной ночной эпилепсией лобной доли». Nat Genet . 11 (2): 201– 3. doi :10.1038/ng1095-201. PMID  7550350. S2CID  210163.
  3. ^ ab Matsushima N, Hirose S, Iwata H, Fukuma G, Yonetani M, Nagayama C, Hamanaka W, Matsunaka Y, Ito M, Kaneko S, Mitsudome A, Sugiyama H (2002). «Мутация (Ser284Leu) нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа 4 субъединицы, связанная с эпилепсией лобной доли, вызывает более быструю десенсибилизацию рецептора крысы, экспрессируемого в ооцитах». Epilepsy Res . 48 (3): 181– 6. doi :10.1016/S0920-1211(01)00336-9. PMID  11904236. S2CID  36484761.
  4. ^ Weiland S, Witzemann V, Villarroel A, Propping P , Steinlein O (1996). «Обмен аминокислот во втором трансмембранном сегменте нейронального никотинового рецептора вызывает парциальную эпилепсию, изменяя кинетику его десенсибилизации». FEBS Lett . 398 (1): 91– 6. Bibcode :1996FEBSL.398...91W. doi : 10.1016/S0014-5793(96)01215-X . PMID  8946959.
  5. ^ Курятов А., Герзанич В., Нельсон М., Олале Ф., Линдстром Дж. (1997). «Мутация, вызывающая аутосомно-доминантную ночную эпилепсию лобной доли, изменяет проницаемость Ca2+, проводимость и воротную функцию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа4бета2 человека». J Neurosci . 17 (23): 9035– 47. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-23-09035.1997 . PMC 6573611 . PMID  9364050. 
  6. ^ ab Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Steinlein O, Bertrand D (1998). «Свойства мутантов нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов у людей, страдающих аутосомно-доминантной ночной эпилепсией лобной доли». Br J Pharmacol . 125 (4): 751– 60. doi :10.1038/sj.bjp.0702154. PMC 1571006. PMID  9831911 . 
  7. ^ abcd Bertrand D, Picard F, Le Hellard S, Weiland S, Favre I, Phillips H, Bertrand S, Berkovic S, Malafosse A, Mulley J (2002). «Как мутации в nAChR могут вызывать эпилепсию ADNFLE». Epilepsia . 43 (Suppl 5): 112– 22. doi : 10.1046/j.1528-1157.43.s.5.16.x . PMID  12121305.
  8. ^ ab Rodrigues-Pinguet N, Jia L, Li M, Figl A, Klaassen A, Truong A, Lester H, Cohen B (2003). "Пять мутаций ADNFLE снижают зависимость Ca2+ реакции млекопитающих на ацетилхолин альфа4бета2". J Physiol . 550 (Pt 1): 11– 26. doi :10.1113/jphysiol.2003.036681. PMC 2343021. PMID  12754307 . 
  9. ^ Steinlein O, Magnusson A, Stoodt J, Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Nakken K, Propping P , Bertrand D (1997). "Вставочная мутация гена CHRNA4 в семье с аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсией". Hum Mol Genet . 6 (6): 943– 7. doi :10.1093/hmg/6.6.943. PMID  9175743.
  10. ^ Хиросе С., Ивата Х., Акиёси Х., Кобаяши К., Ито М., Вада К., Канеко С., Мицудоме А. (1999). «Новая мутация CHRNA4, ответственная за аутосомно-доминантную ночную эпилепсию лобной доли». Неврология . 53 (8): 1749– 53. doi :10.1212/wnl.53.8.1749. PMID  10563623. S2CID  27745257.
  11. ^ Ленигер Т., Кананура С., Хуфнагель А., Бертран С., Бертран Д., Стейнлейн О. (2003). «Новая мутация Chrna4 с низкой пенетрантностью при ночной эпилепсии лобной доли». Эпилепсия . 44 (7): 981– 5. doi : 10.1046/j.1528-1157.2003.61102.x . PMID  12823585.
  12. ^ Филлипс Х., Шеффер И., Кроссленд К., Бхатия К., Фиш Д., Марсден К., Хауэлл С., Стивенсон Дж., Толми Дж., Плацци Г., Эг-Олофссон О., Сингх Р., Лопес-Сендес И., Андерманн Э., Андерманн Ф., Беркович С., Малли Дж. (1998). «Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия: генетическая гетерогенность и доказательства наличия второго локуса в 15q24». Am J Hum Genet . 63 (4): 1108– 16. doi :10.1086/302047. PMC 1377480. PMID  9758605 . 
  13. ^ Де Фуско М., Беккетти А., Патриньяни А., Аннези Г., Гамбарделла А., Кваттрон А., Баллабио А., Ванке Э., Казари Г. (2000). «Бета-2-субъединица никотинового рецептора является мутантной при ночной эпилепсии лобной доли». Нат Жене . 26 (3): 275–6 . дои : 10.1038/81566. PMID  11062464. S2CID  21818633.
  14. ^ Phillips H, Favre I, Kirkpatrick M, Zuberi S, Goudie D, Heron S, Scheffer I, Sutherland G, Berkovic S, Bertrand D, Mulley J (2001). "CHRNB2 — вторая субъединица ацетилхолинового рецептора, связанная с аутосомно-доминантной ночной эпилепсией лобной доли". Am J Hum Genet . 68 (1): 225– 31. doi :10.1086/316946. PMC 1234917. PMID 11104662  . 
  15. ^ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein O (2005). «Мутация CHRNB2 I312M связана с эпилепсией и отчетливыми нарушениями памяти». Neurobiol Dis . 20 (3): 799– 804. doi :10.1016/j.nbd.2005.05.013. PMID  15964197. S2CID  29811931.
  16. ^ Аридон П, Марини С, Ди Реста С, Брилли Е, Де Фуско М, Полити Ф, Паррини Е, Манфреди I, Пизано Т, Пруна Д, Курия Г, Чианкетти С, Паскуалетти М, Беккетти А, Геррини Р, Казари Г (2006). «Повышенная чувствительность альфа-2-субъединицы никотинового рецептора нейронов вызывает семейную эпилепсию с ночными блужданиями и иктальным страхом». Ам Джей Хум Жене . 79 (2): 342–50 . doi : 10.1086/506459. ПМК 1559502 . ПМИД  16826524. 

Дальнейшее чтение

  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись об аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аутосомно-доминантная_ночная_фронтальная_эпилепсия&oldid=1247952752"