синдром делеции 9q34.3
Медицинское состояние
синдром делеции 9q34.3
Другие именасиндром Клифстры
Диаграмма, поясняющая аутосомно-доминантное наследование
Синдром делеции 9q34.3 наследуется по аутосомно-доминантному типу.
СпециальностьМедицинская генетика 
СимптомыИзогнутые брови, маленькая окружность головы, гипоплазия средней части лица , выдающаяся челюсть и надутая нижняя губа. [1]
ПричиныГенетика.
Метод диагностикиФлуоресцентная гибридизация in situ , мультиплексная амплификация зонда , зависящая от лигирования , сравнительная геномная гибридизация с использованием массива и секвенирование EHMT1 . [2]
Дифференциальная диагностикаСиндром Дауна , синдром Смита-Магениса , синдром Питта-Хопкинса , синдром Ангельмана и гаплонедостаточность MBD5. [3]
Назван в честьТжитске Клифстра

Синдром делеции 9q34 — редкое генетическое заболевание . Терминальные делеции хромосомы 9q34 связаны с детской гипотонией , характерным внешним видом и нарушением развития . Обычно описываемые черты лица включают дугообразные брови, маленькую окружность головы, гипоплазию средней части лица , выдающуюся челюсть и надутую нижнюю губу. У людей с этим заболеванием часто могут быть нарушения речи, такие как задержка речи. Другие характеристики этого заболевания включают: эпилепсию , врожденные и урогенитальные дефекты, микроцефалию , тучность и психиатрические расстройства. [1] Из анализа точек разрыва хромосом, а также секвенирования генов в предполагаемых случаях, Клифстра и коллеги определили EHMT1 как причинный ген. [4] Этот ген отвечает за выработку белка гистонметилтрансферазы , которая функционирует для изменения гистонов. В конечном счете, гистонметилтрансферазы играют важную роль в дезактивации определенных генов, необходимых для правильного роста и развития. Более того, сдвиг рамки считывания , миссенс-ошибка или нонсенс-ошибка в кодирующей последовательности EHMT1 могут привести к этому состоянию у человека. [3]

Признаки и симптомы

Физические симптомы

  • Пороки сердца
  • Характеристики аутизма
  • Дефекты половых органов (у мужчин)
  • Детская гипотония
  • Респираторные инфекции
  • Задержка двигателя
  • Почечные дефекты
  • Серьёзная задержка или полное отсутствие речи
  • Веселое расположение духа
  • Дисморфические черты лица

Поведенческие симптомы

  • Пассивность
  • Общительность
  • Агрессия
    • Укус или удар
  • Унылость
  • Неприязнь к изменениям в рутине [3] [5]

Генетика

Несмотря на сопутствующие эффекты Клифстры, существует несущественная информация относительно летальности Клифстры. Большинство задокументированных случаев являются de novo , за исключением одного случая из-за наследственных факторов; однако некоторые случаи могут быть результатом хромосомных транслокаций .

В исключительном случае мать передала точечную мутацию EHMT1 своему ребенку, поскольку она была носителем этого дефекта гена. Согласно Mitter, et al. (2012), фенотип матери с мутацией NM_024757.4:c.2712+1G>A проявил мозаицизм в определенных тканях. Эта мутация привела к игнорированию экзона 18 в гене EHMT1, в отличие от его удаления через сплайсосомы. Однако в другом транскрипте интрон был помещен между экзоном 18 и 19 гена EHMT1. Сочетание вставки интрона и мозаицизма у матери было передано ребенку, что привело к патогенезу заболевания. [6]

В прошлом исследования показали, что строгость заболевания была прямо пропорциональна количеству делеций EHMT1, распространенных у человека. Чем больше делеций, тем тяжелее состояние. Однако в недавних исследованиях синдром делеции 9q34 возникает, когда ген EHMT1 не функционирует, в отличие от строгой делеции. [2]

Диагноз

Тесты проводятся либо при рождении, либо позднее в раннем детстве с помощью: флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), мультиплексной амплификации зондов, зависимой от лигирования (MLPA), матричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH) и секвенирования EHMT1. [2]

FISH — это скрининговый тест, который использует многоцветные зонды или сравнительную геномную гибридизацию для поиска любых хромосомных аномалий в геноме. Его можно использовать для картирования генов, обнаружения анеуплоидии, локализации опухолей и т. д. Многоцветные зонды прикрепляются к определенному фрагменту ДНК. [7] MLPA — это тест, который находит и регистрирует числа изменений копий ДНК с помощью ПЦР. MLPA можно использовать для обнаружения опухолей в глиальных клетках мозга, а также хромосомных аномалий. [8] Сравнительная геномная гибридизация на основе массива (aCGH) отслеживает делеции хромосом и/или амплификации с использованием флуоресцентных красителей на геномных последовательностях образцов ДНК. Затем образцы ДНК (длиной 25–80 пар оснований) помещают на предметные стекла для наблюдения под микроскопом. [9] Наконец, секвенирование EHMT1 — это процесс, в котором удаляется одна нить ДНК из гена EHMT1 и добавляется ДНК-полимераза для синтеза дополнительных цепей. В свою очередь, это позволяет ученым составить карту последовательности ДНК человека, что позволяет поставить диагноз. [10]

Уход

Отдельные проявления лечатся многопрофильной командой. [3]

Эпидемиология

Синдром Клифстры поражает мужчин и женщин в равной степени, и примерно 75% всех зарегистрированных случаев вызваны нарушениями Eu-HMTase1, тогда как только 25% вызваны делециями 9q34.3. [3] Статистических данных о влиянии заболевания на продолжительность жизни нет из-за отсутствия доступной информации. [3]

История

Синдром Клифстры — это новое состояние, о котором стало известно всего несколько лет назад, и было зарегистрировано менее 200 случаев. Из-за отсутствия случаев во всем мире история его возникновения неясна. [11]

Исследовать

Исследование, опубликованное в Американском журнале генетики человека, провело анализ мутации EHMT1 у 23 пациентов, у которых проявились симптомы синдрома делеции 9q34. Все пациенты были разного возраста. Однако, что касается всех анализов, клинические данные были сосредоточены на пяти пациентах, большинство из которых были детьми. У первого пациента эпилепсия развилась в раннем детстве, и после 8 лет у него появились проблемы с речью. У него была гипоплазия и выдающиеся черты лица, такие как губы и рот. У второго пациента не было никаких следов митральной регургитации (МР) в семейном анамнезе, но была небольшая гипотония. Третья пациентка была самой старшей в возрасте 36 лет, которая начала ходить в 3 года. Позже она набрала вес в одиннадцать лет и развила эпилепсию в конце двадцатых. У четвертой пациентки были проблемы, связанные с приемом пищи, в раннем детстве и ей поставили диагноз замедленного развития. У пятой пациентки были поведенческие проблемы, и она боролась с МР в дополнение к избыточному весу. Генетики обнаружили три новые мутации в гене EHMT1. Первая была интерстициальной делецией, а вторая и третья были бессмыслицей и сдвигом рамки. Их выводы подтвердили идею о том, что нарушение в гене EHMT1 способствует патогенезу синдрома Клифстры. [12]

В другом исследовании, опубликованном в журнале Journal of Medical Genetics , ДНК сорока пациентов была извлечена и подвергнута секвенированию MLPA, FISH или EHMT1. Сорок пациентов были разделены на две группы: 1 группа из 16 пациентов с делецией 9q34 и 1 группа из 24 с типичными результатами FISH/MPLA. Генетики исследовали, как миссенс-мутация повлияет на функцию ДНК, изучая модели ДНК. После этого они проверили ДНК каждого человека с помощью одного из трех тестов, результаты для первой группы показали, что у шести пациентов была одинаковая делеция одинакового размера (700 кб). Во второй группе после проведения секвенирования EHMT1 было обнаружено шесть внутригенных мутаций. Ученые, исследующие этот эксперимент, пришли к выводу, что эти мутации могут быть инфекционными агентами заболевания. Наконец, поведенческие, физические и психиатрические симптомы пациентов включены в таблицу данных. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ аб Виллемсен М.Х., Вулто-ван Сильфхаут А.Т., Нилсен В.М., Виссинк-Линдхаут В.М., ван Боховен Х., Филип Н., Берри-Кравис Э.М., Кини У., ван Равенсваайдж-Артс СМ, Делле Чиаи Б., Иннес А.М., Хоуг Г., Косонен Т., Кремер К., Фаннемел М., Стрэй-Педерсен А., Рирдон В., Игнатиус Дж., Лахлан К., Мирчер С., Хелдерман ван ден Энден П.Т., Мастебрук М., Кон-Хокке П.Е., Интема Х.Г., Друнат С., Клифстра Т. (2012). «Обновленная информация о синдроме Клифстры». Мол Синдромол . 2 (3–5): 202–212. дои : 10.1159/000335648. PMC  3366700. PMID  22670141 .
  2. ^ Группа поддержки больных редкими хромосомными расстройствами abc , «Синдром Клифстры» Архивировано 04.07.2013 в Wayback Machine , Синдром Клифстры , 2009
  3. ^ abcdef Kleefstra T, Nillesen WM, Yntema HG (7 мая 2015 г.). «Синдром Клифстры». Сиэтл: GeneReviews . Джин Обзоры. ПМИД  20945554 . Проверено 3 февраля 2017 г.
  4. ^ Kleefstra, T (2005). «Нарушение гена Euchromatin Histone Methyl Transferase1 (Eu-HMTase1) связано с синдромом субтеломерной делеции 9q34». Journal of Medical Genetics . 42 (4): 299–306. doi :10.1136/jmg.2004.028464. ISSN  1468-6244. PMC 1736026 . PMID  15805155. 
  5. ^ Андреа Беланжер, «Синдром Клифстры», «Мамочки чудес» , 2011 г.
  6. ^ Rump, A; Hildebrand, L; Tzschach, A; Ullmann, R; Schrock, E; Mitter, D (август 2013 г.). «Мозаичная материнская сплайс-донорная мутация в гене EHMT1 приводит к аберрантным транскриптам и синдрому Клифстры у потомства». European Journal of Human Genetics . 21 (8): 887–90. doi :10.1038/ejhg.2012.267. PMC 3722677 . PMID  23232695. 
  7. ^ Бишоп, Р. (27 февраля 2010 г.). «Применение флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для обнаружения генетических аберраций медицинского значения». Bioscience Horizons . 3 (1): 85–95. doi : 10.1093/biohorizons/hzq009 .
  8. ^ Юкен, Джудит; Корнелиссен, Сандра; Бутс-Шпренгер, Сандра; Гейсен, Сабина; Весселинг, Питер (сентябрь 2006 г.). «Мультиплексная амплификация зонда, зависящая от лигирования». Журнал молекулярной диагностики . 8 (4): 433–443. doi :10.2353/jmoldx.2006.060012. PMC 1867615. PMID  16931583 . 
  9. ^ Пэн, ХХ, и Ван ден Вейер, И.Б. «КАК РАБОТАЕТ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГЕНОМНАЯ ГИБРИДИЗАЦИЯ НА ОСНОВЕ МАТРИЦ?», 2008 г.
  10. ^ N/A, "Принципы секвенирования ДНК" Архивировано 2013-04-04 в Wayback Machine , 2013
  11. ^ «Что такое синдром Клифстры?». Kleefstrasyndrome.org . Проверено 3 февраля 2017 г.
  12. ^ Клифстра, Тжитске; Бруннер, Хан Г.; Амиэль, Жанна; Оудаккер, Астрид Р.; Нилсен, Вилли М.; Маги, Алекс; Женевьева, Давид; Кормье-Дэр, Валери; ван Эш, Хильда; Фринс, Жан-Пьер; Хамель, Бен Си Джей; Систерманс, Эрик А.; де Врис, Берт Б.А.; ван Боховен, Ганс (август 2006 г.). «Мутации потери функции в метилтрансферазе гистонов эухроматина 1 (EHMT1) вызывают синдром субтеломерной делеции 9q34». Американский журнал генетики человека . 79 (2): 370–377. дои : 10.1086/505693. ПМЦ 1559478 . PMID  16826528. 
  13. ^ Клифстра, Т; ван Зельст-Стамс, Вашингтон; Нилсен, В.М.; Кормье-Дэр, В.; Хоуг, Дж; Фулдс, Н; ван Доорен, М; Виллемсен, Миннесота; Пфундт, Р; Тернер, А; Уилсон, М; Макгогран, Дж; Раух, А; Ценкер, М; Адам, член парламента; Иннес, М; Дэвис, К; Лопес, А.-М.; Казалоне, Р; Вебер, А; Брютон, Луизиана; Наварро, AD; Брало, член парламента; Венселаар, Х; Стегманн, СПА; Интема, Х.Г.; ван Боховен, Х; Бруннер, ХГ (4 марта 2009 г.). «Дальнейшее клиническое и молекулярное описание синдрома субтеломерной делеции 9q подтверждает значительный вклад гаплонедостаточности EHMT1 в основной фенотип». Журнал медицинской генетики . 46 (9): 598–606. doi :10.1136/jmg.2008.062950. PMC 3395372 . PMID  19372089. 
  •  Справочный веб-сайт Genetics Home
  •  Бостонская детская больница
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=9q34.3_deletion_syndrome&oldid=1246452145"