Альдостеронсинтаза
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

CYP11B2
Доступные структуры
ПДБПоиск человека UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP11B2 , ALDOS, CPN2, CYP11B, CYP11BL, CYPXIB2, P-450C18, P450C18, P450aldo, цитохром P450 семейство 11 подсемейство B член 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 124080; МГИ : 88583; гомологен : 106948; Генные карты : CYP11B2; ОМА :CYP11B2 – ортологи
Номер ЕС1.14.15.4
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1585

110115

Ансамбль

ENSG00000179142

ENSMUSG00000075604

UniProt

P19099

н/д

RefSeq (мРНК)

NM_000498

NM_001033229

RefSeq (белок)

NP_000489

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 8: 142.91 – 142.92 МбХр 15: 74.71 – 74.71 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Альдостеронсинтаза , также называемая стероид-18-гидроксилазой , кортикостерон-18-монооксигеназой или P450C18 , является ферментом цитохрома P450 стероид- гидроксилазой, участвующим в биосинтезе минералкортикоида альдостерона и других стероидов. Фермент катализирует последовательные гидроксилирования угловой метильной группы стероида в положении C18 после начального 11β-гидроксилирования (фермент обладает активностью стероид-18-гидроксилазы, а также активностью стероид-11 бета-гидроксилазы). У людей он кодируется геном CYP11B2 .

Альдостеронсинтаза — это белок, который экспрессируется только в клубочковой зоне [5] коры надпочечников и в первую очередь регулируется ренин-ангиотензиновой системой . [6] Это единственный фермент, способный синтезировать альдостерон у людей, и он играет важную роль в электролитном балансе и артериальном давлении . [7]

Генетика

Альдостеронсинтаза кодируется на хромосоме 8q 22 [5] геном CYP11B2 . [5] Ген содержит 9 экзонов и охватывает примерно 7000 пар оснований ДНК. [5] CYP11B2 тесно связан с CYP11B1 . Два гена показывают 93% гомологии друг с другом и оба кодируются на одной хромосоме. [8] Исследования показали, что ионы кальция активируют факторы транскрипции в CYP11B2 посредством четко определенных взаимодействий в 5'-фланкирующей области CYP11B2 . [5]

Альдостеронсинтаза является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450. [9] Белки цитохрома P450 являются монооксигеназами , которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов .

Функция

Альдостеронсинтаза — это фермент, обладающий активностью стероид 18-гидроксилазы, а также активностью стероид 11 бета-гидроксилазы. Активность 18-гидроксилазы заключается в катализе последовательных гидроксилирований угловой метильной группы стероида в положении C18.

В то время как стероидная 11β-гидроксилаза (кодируемая геном CYP11B1 ) катализирует только гидроксилирование в положении 11 бета (в основном 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола), альдостеронсинтаза (кодируемая геном CYP11B2 ) катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона, процесс, который последовательно требует гидроксилирования в положениях 11 бета и 18 и окисления в положении 18. [10]

Предполагается, что адренокортикотропный гормон играет роль в регуляции альдостеронсинтазы, вероятно, посредством стимуляции синтеза 11-дезоксикортикостерона , который является начальным субстратом ферментативного действия в альдостеронсинтазе. [11]

Схема ренин-ангиотензиновой системы, показывающая активность альдостерона справа

Метаболизм

Биосинтетический путь альдостерона начинается с прогестерона

Альдостеронсинтаза превращает 11-дезоксикортикостерон в кортикостерон , в 18-гидроксикортикостерон и, наконец, в альдостерон :

В человеческом метаболизме биосинтез альдостерона во многом зависит от метаболизма холестерина . Холестерин метаболизируется в так называемом раннем пути синтеза альдостерона [12] и гидроксилируется, превращаясь в (20R,22R)-дигидроксихолестерин, который затем метаболизируется как прямой предшественник прегненолона . Затем прегненолон может следовать одному из двух путей, которые включают метаболизм прогестерона или биосинтез тестостерона и эстрадиола . Альдостерон синтезируется, следуя метаболизму прогестерона .

В потенциальном случае, когда альдостеронсинтаза не является метаболически активной, организм накапливает 11-дезоксикортикостерон . Это увеличивает задержку соли, что приводит к повышению гипертонии . [13]

Субстраты

Альдостеронсинтаза проявляет различную каталитическую активность в ходе метаболизма своих субстратов. [7] Вот некоторые из субстратов, сгруппированные по каталитической активности фермента:

Дефицит метилоксидазы

Недостаток метаболически активной альдостеронсинтазы приводит к дефициту кортикостеронметилоксидазы типа I и II. Дефицит клинически характеризуется потерей соли, неспособностью к развитию и задержкой роста. [20] Неактивные белки вызваны аутосомно-рецессивным наследованием дефектных генов CYP11B2 , в которых генетические мутации разрушают ферментативную активность альдостеронсинтазы. [20] Недостаточная активность альдостеронсинтазы приводит к нарушению биосинтеза альдостерона , в то время как кортикостерон в клубочковой зоне чрезмерно вырабатывается как при дефиците кортикостеронметилоксидазы типа I, так и при дефиците кортикостеронметилоксидазы типа II. Оба дефицита кортикостеронметилоксидазы имеют этот эффект, однако тип I вызывает общий дефицит 18-гидроксикортикостерона, в то время как тип II его перепроизводит. [20]

Ингибирование ферментов

Ингибирование альдостеронсинтазы в настоящее время исследуется в качестве медицинского лечения гипертонии , сердечной недостаточности и почечных расстройств . [21] Деактивация ферментативной активности снижает концентрацию альдостерона в плазме и тканях, что снижает зависимые и независимые от минералокортикоидных рецепторов эффекты в сердечно-сосудистых и почечных органах-мишенях. [21] Ингибирование показало снижение концентрации альдостерона в плазме и моче на 70-80%, быструю коррекцию гипокалиемии , умеренное снижение артериального давления и повышение активности ренина плазмы у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием натрия. [21] Текущие медицинские исследования сосредоточены на синтезе ингибиторов альдостеронсинтазы второго поколения для создания идеального селективного ингибитора, поскольку текущий перорально доставляемый LCl699 показал себя неспецифичным для альдостеронсинтазы. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000179142 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000075604 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde Bassett MH, White PC, Rainey WE (март 2004). "Регуляция экспрессии альдостеронсинтазы". Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 ( 1– 2): 67– 74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID  15134803. S2CID  43133280.
  6. ^ Питер М, Дюбуа Дж. М., Сиппелл В. Г. (1999). «Нарушения альдостеронсинтазы и дефицит стероидной 11бета-гидроксилазы». Hormone Research . 51 (5): 211– 22. doi :10.1159/000023374 (неактивен 3 декабря 2024 г.). PMID  10559665. S2CID  24182379.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на декабрь 2024 г. ( ссылка )
  7. ^ abcdef Strushkevich N, Gilep AA, Shen L, Arrowsmith CH, Edwards AM, Usanov SA, Park HW (февраль 2013 г.). «Структурное понимание субстратной специфичности альдостеронсинтазы и целевого ингибирования». Молекулярная эндокринология . 27 (2): 315–24 . doi :10.1210/me.2012-1287. PMC 5417327. PMID  23322723 . 
  8. ^ Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих человеческую стероидную 11 бета-гидроксилазу (P-450(11) бета)». Журнал биологической химии . 264 (35): 20961– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . PMID  2592361.
  9. ^ "CYP11B2". Архивировано из оригинала 17 сентября 2013 года . Получено 17 сентября 2013 года .
  10. ^ Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (июнь 1992 г.). «Мутации в гене CYP11B2 человека (альдостеронсинтаза), вызывающие дефицит кортикостеронметилоксидазы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996– 5000. Bibcode : 1992PNAS...89.4996P. doi : 10.1073/pnas.89.11.4996 . PMC 4921. PMID  1594605 . 
  11. ^ Brown RD, Strott CA, Liddle GW (июнь 1972). «Место стимуляции биосинтеза альдостерона ангиотензином и калием». Журнал клинических исследований . 51 (6): 1413– 8. doi :10.1172/JCI106937. PMC 292278. PMID  4336939 . 
  12. ^ Williams GH (январь 2005 г.). «Биосинтез альдостерона, регуляция и классический механизм действия». Heart Failure Reviews . 10 (1): 7– 13. doi :10.1007/s10741-005-2343-3. PMID  15947886. S2CID  19588366.
  13. ^ "CYP11B1". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США. Сентябрь 2013 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2020 г. Получено 8 сентября 2020 г.
  14. ^ abcdefgh ван Ройен Д., Гент Р., Барнард Л., Сварт AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона in vitro в 11-кетодигидротестостерон по черному пути». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 178 : 203–212 . doi :10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID  29277707. S2CID  3700135.
  15. ^ Bassett MH, White PC, Rainey WE (март 2004 г.). «Регуляция экспрессии альдостеронсинтазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 ( 1– 2): 67– 74. doi : 10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID  15134803. S2CID  43133280.
  16. ^ Lenders JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (январь 2018 г.). «ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: 18-оксокортизол и 18-гидроксикортизол: есть ли клиническая польза от этих стероидов?». European Journal of Endocrinology . 178 (1): R1 – R9 . doi :10.1530/EJE-17-0563. PMC 5705277. PMID  28904009 .  
  17. ^ Freel EM, Shakerdi LA, Friel EC, Wallace AM, Davies E, Fraser R, Connell JM (сентябрь 2004 г.). «Исследования происхождения циркулирующего 18-гидроксикортизола и 18-оксокортизола у нормальных людей». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (9): 4628– 33. doi :10.1210/jc.2004-0379. PMC 1283128. PMID 15356073  . 
  18. ^ Lisboa BP, Gustafsson JA (июнь 1969). «Биосинтез 18-гидрокситестостерона в печени плода человека». European Journal of Biochemistry . 9 (3): 402– 5. doi : 10.1111/j.1432-1033.1969.tb00622.x . PMID  4307594.
  19. ^ Nakamura Y, Yamazaki Y, Tezuka Y, Satoh F, Sasano H (ноябрь 2016 г.). «Экспрессия CYP11B2 в адренокортикальной аденоме, продуцирующей альдостерон: регуляторные механизмы и клиническое значение». The Tohoku Journal of Experimental Medicine . 240 (3): 183–190 . doi : 10.1620/tjem.240.183 . PMID  27853054.
  20. ^ abc Peter M, Fawaz L, Drop SL, Visser HK, Sippell WG (ноябрь 1997 г.). «Наследственный дефект биосинтеза альдостерона: дефицит альдостеронсинтазы 1964-1997». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (11): 3525– 8. doi : 10.1210/jcem.82.11.4399 . PMID  9360501. S2CID  23874859.
  21. ^ abcd Azizi M, Amar L, Menard J (январь 2013 г.). «Ингибирование альдостеронсинтазы у людей». Нефрология, диализ, трансплантация . 28 (1): 36–43 . doi : 10.1093/ndt/gfs388 . PMID  23045428.

Дальнейшее чтение

  • Helmberg A (август 1993 г.). «Гены-близнецы и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Acta Endocrinologica . 129 (2): 97– 108. doi :10.1530/acta.0.1290097. PMID  8372604.
  • Slight SH, Joseph J, Ganjam VK, Weber KT (июнь 1999 г.). «Вненадпочечниковые минералокортикоиды и сердечно-сосудистая ткань». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 31 (6): 1175– 84. doi :10.1006/jmcc.1999.0963. PMID  10371693.
  • Stowasser M, Gunasekera TG, Gordon RD (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 28 (12): 1087– 90. doi :10.1046/j.1440-1681.2001.03574.x. PMID  11903322. S2CID  23091842.
  • Padmanabhan N, Padmanabhan S, Connell JM (декабрь 2000 г.). «Генетическая основа сердечно-сосудистых заболеваний — система ренин-ангиотензин-альдостерон как парадигма». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 1 (4): 316–24 . doi : 10.3317/jraas.2000.060 . PMID  11967817.
  • Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Gutkin M, Fallo F и др. (сентябрь 1992 г.). «Наследственная гипертония, вызванная химерными дупликациями генов и эктопической экспрессией альдостеронсинтазы». Nature Genetics . 2 (1): 66– 74. doi :10.1038/ng0992-66. hdl : 11577/133580 . PMID  1303253. S2CID  975796.
  • Mitsuuchi Y, Kawamoto T, Naiki Y, Miyahara K, Toda K, Kuribayashi I и др. (январь 1992 г.). «Врожденный дефектный биосинтез альдостерона у людей: участие точечных мутаций гена P-450C18 (CYP11B2) у пациентов с дефицитом CMO II». Biochemical and Biophysical Research Communications . 182 (2): 974– 9. doi :10.1016/0006-291X(92)91827-D. PMID  1346492.
  • Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Connell JM, Speiser PW, New MI, White PC (сентябрь 1992 г.). «Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкокортикоидами, является результатом гибридных генов, созданных неравными кроссоверами между CYP11B1 и CYP11B2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8327– 31. Bibcode : 1992PNAS ...89.8327P. doi : 10.1073/pnas.89.17.8327 . PMC  49911. PMID  1518866.
  • Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (июнь 1992 г.). «Мутации в гене CYP11B2 человека (альдостеронсинтаза), вызывающие дефицит кортикостеронметилоксидазы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996– 5000. Bibcode : 1992PNAS...89.4996P. doi : 10.1073/pnas.89.11.4996 . PMC  49215. PMID  1594605 .
  • Kawamoto T, Mitsuuchi Y, Toda K, Yokoyama Y, Miyahara K, Miura S и др. (февраль 1992 г.). «Роль стероидной 11 бета-гидроксилазы и стероидной 18-гидроксилазы в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (4): 1458– 62. Bibcode : 1992PNAS...89.1458K. doi : 10.1073/pnas.89.4.1458 . PMC  48470. PMID  1741400.
  • Curnow KM, Tusie-Luna MT, Pascoe L, Natarajan R, Gu JL, Nadler JL, White PC (октябрь 1991 г.). «Продукт гена CYP11B2 необходим для биосинтеза альдостерона в коре надпочечников человека». Молекулярная эндокринология . 5 (10): 1513– 22. doi : 10.1210/mend-5-10-1513 . PMID  1775135.
  • Kawainoto T, Mitsuuchi Y, Ohnishi T, Ichikawa Y, Yokoyama Y, Sumimoto H и др. (ноябрь 1990 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого цитохрома P-450aldo в связи с первичным альдостеронизмом». Biochemical and Biophysical Research Communications . 173 (1): 309– 16. doi :10.1016/S0006-291X(05)81058-7. PMID  2256920.
  • Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих человеческую стероидную 11 бета-гидроксилазу (P-450(11) бета)». Журнал биологической химии . 264 (35): 20961– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . PMID  2592361.
  • Марцев СП, Чащин ВЛ, Ахрем АА [на белорусском языке] (февраль 1985). "[Реконструкция и изучение мультиферментной системы 11 бета-гидроксилазой стероидов]". Биохимия . 50 (2): 243–57 . ПМИД  3872685.
  • Shizuta Y, Kawamoto T, Mitsuuchi Y, Miyahara K, Rösler A, Ulick S, Imura H (январь 1995 г.). «Врожденные ошибки биосинтеза альдостерона у людей». Steroids . 60 (1): 15– 21. doi :10.1016/0039-128X(94)00023-6. PMID  7792802. S2CID  23433739.
  • Mitsuuchi Y, Kawamoto T, Miyahara K, Ulick S, Morton DH, Naiki Y и др. (февраль 1993 г.). «Врожденно дефектный биосинтез альдостерона у людей: инактивация гена P-450C18 (CYP11B2) из-за делеции нуклеотида у пациентов с дефицитом CMO I». Biochemical and Biophysical Research Communications . 190 (3): 864– 9. doi :10.1006/bbrc.1993.1128. PMID  8439335.
  • Fardella CE, Rodriguez H, Montero J, Zhang G, Vignolo P, Rojas A и др. (декабрь 1996 г.). «Генетическая вариация P450c11AS у чилийских пациентов с гипертонией с низким уровнем ренина». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (12): 4347– 51. doi : 10.1210/jcem.81.12.8954040 . PMID  8954040.
  • Nomoto S, Massa G, Mitani F, Ishimura Y, Miyahara K, Toda K и др. (май 1997 г.). «Дефицит CMO I, вызванный точечной мутацией в экзоне 8 гена CYP11B2 человека, кодирующего стероид 18-гидроксилазу (P450C18)». Biochemical and Biophysical Research Communications . 234 (2): 382– 5. doi :10.1006/bbrc.1997.6651. PMID  9177280.
  • Taymans SE, Pack S, Pak E, Torpy DJ, Zhuang Z, Stratakis CA (март 1998). "Человеческий CYP11B2 (альдостеронсинтаза) отображается на хромосоме 8q24.3". Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (3): 1033– 6. doi :10.1210/jc.83.3.1033. PMID  9506770.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Альдостерон_синтаза&oldid=1260861135"